Da genômica à metabolômica: Relação entre FTO, obesidade, diabetes mellitus tipo 2

A obesidade e o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) são doenças complexas e já são consideradas questões de saúde e de vigilância pública. Além dos fatores ambientais que interferem no risco dessas comorbidades, a herança genética também contribui para incrementar a predisposição do indivíduo tanto ao aumento de adiposidade corporal quanto à resistência à insulina e, nesse tocante, destaca-se o genótipo do FTO (Fat mass and obesity associated), especificamente para o rs9939609, cujo menor alelo de risco está presente em 41% dos europeus, segundo os dados do projeto 1000 genomas.

Polimorfismos no gene do FTO estão associados com risco aumentado para excesso de adiposidade corporal, bem como para o risco de DM2. No poresente estudo, Kim e colaboradores (2016), recrutaram 2577 participantes da coorte KARE (Korean Association REsource), com a seguinte distribuição genotípica:

imagem

 

De 134 metabólitos séricos identificados utilizando uma abordagem de metabolômica, sete deles estavam significativamente alterados nos carreadores dos alelos de risco para o FTO, incluindo homo e heterozigotos.

Foi encontrada associação positiva entre as concentrações de valina e o alelo de risco. A valina é um aminoácido de cadeia ramificada (ACR ou BCAA), e a alteração do metabolismo normal dele ocasiona altas concentrações de ACR e seus derivados no sangue, colaborando para o quadro de resistência à insulina, como mostra a figura a seguir.

 

imagem

Figura. Esquema das vias metabólicas associadas com a presença do SNP em FTO. 

Por um lado, as concentrações de valina estavam aumentadas nos indivíduos carreadores do alelo de risco em FTO, favorecendo a ativação da via mTOR/S6K1 e a fosforilação de vários resíduos em serina da proteína IRS1, favorecendo o quadro de resistência à insulina. Por outro lado, as concentrações de fosfatidilcolina também foram superiores no grupo com maior predisposição à obesidade, contribuindo para aumento da adiposidade corporal, potencializando a via das apoliproteínas e, consequentemente, aumentando a resposta inflamatória com a síntese de citocinas, como a interleucina-6 (IL-6).

Outro metabólito que apresentou alteração significativa foi a fosfatidilcolina, um componente fundamental da membrana celular dos eucariotos, atuando como precursora na sinalização de moléculas e elementos chave no metabolismo de lipoproteínas e da bile. Entre os cinco metabólitos avaliados, quatro estão associados à apolipoproteína B, responsáveis por transportar moléculas de lipídios, incluindo colesterol.

Em conclusão, este estudo fornece evidência para alterações no metabolismo fosfolipídio e aminoácidos que podem estar ligados à obesidade e DM2 nos carreadores para o alelo de risco em FTO

 

Referência:

Kim YJ, Lee HS, Kim YK, Park S, Kim JM, Yun JH, Yu HY, Kim BJ. Association of Metabolites with Obesity and Type 2 Diabetes Based on FTO Genotype. PLoS One. 2016 Jun 1;11(6):e0156612.